中國艾滋病疫苗或于2021年開啟III期臨床試驗(yàn)

　　近日，有媒體報(bào)道：中國艾滋病疫苗明年申請開展三期臨床試驗(yàn)。

　　一石激起千層浪。艾滋病疫苗自開啟研發(fā)至今已在人類歷史上走過37年，數(shù)百次臨床試驗(yàn)均以失敗告終，明年可能開啟三期臨床試驗(yàn)的中國艾滋病疫苗勝算幾何？

　　12月17日，科技日報(bào)記者前往中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心專訪研發(fā)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、中國疾病預(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴教授。

有勇！中國團(tuán)隊(duì)使用復(fù)制型活病毒載體

　　不斷失敗的經(jīng)驗(yàn)表明，艾滋病毒的疫苗設(shè)計(jì)必須有勇有謀。

　　上世紀(jì)末，邵一鳴了解到，國際上僅開展過2次復(fù)制型痘病毒載體艾滋病疫苗的一期臨床試驗(yàn)，之后便中斷了。

　　彼時(shí)，邵一鳴領(lǐng)導(dǎo)的中疾控艾滋病疫苗團(tuán)隊(duì)已選擇復(fù)制型病毒載體開展艾滋病疫苗研究一期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示安全性良好。

　　邵一鳴專門赴美找到從事這兩個(gè)試驗(yàn)的科學(xué)家詢問原因，得知終止研究并非出在技術(shù)原因，而是藥企退出疫苗聚焦藥物的商業(yè)決定。

　　“復(fù)制型載體是活病毒，接種后將在體內(nèi)繁殖一段時(shí)間，這既會(huì)持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，也是免疫系統(tǒng)熟悉的天然病毒攻擊，從而誘導(dǎo)出更強(qiáng)和更持久的免疫反應(yīng)。”邵一鳴說，這種新免疫策略有利于與HIV這種潛伏期很長(8-10年)的慢性病毒感染打持久戰(zhàn)， 傳統(tǒng)和常規(guī)疫苗技術(shù)只對新冠病毒這種急性病毒感染(潛伏期1-2周)才有效。

　　一般認(rèn)為復(fù)制型活載體不如非復(fù)制死載體安全，選擇不好出現(xiàn)安全性事件，會(huì)使得跨國藥企的其他醫(yī)藥產(chǎn)品受牽連而造成損失，這是企業(yè)放棄這條路線的主要原因。

　　“我們之所以選用自主知識產(chǎn)權(quán)的復(fù)制型痘苗病毒‘天壇株’作為艾滋病疫苗載體，就是因?yàn)樵谏鲜兰o(jì)消滅天花運(yùn)動(dòng)中，它有著接種人數(shù)最多使用時(shí)間最長的安全應(yīng)用歷史。”邵一鳴說。

　　近些年，國際上的研究團(tuán)隊(duì)也逐步認(rèn)識到復(fù)制型載體路線的優(yōu)勢，逐步開展了該路線的艾滋病疫苗研究。據(jù)國際艾滋病疫苗行動(dòng)組織(IAVI)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至目前，美國等其他國家的該類疫苗或完成一期、或正在進(jìn)行一期。中國艾滋病毒疫苗已完成一、二期臨床試驗(yàn)研究，在進(jìn)程上居首。

有謀！中國團(tuán)隊(duì)參照“族譜”設(shè)計(jì)出“高仿苗”

　　如果說“天壇株”載體解決了“持久戰(zhàn)”的問題，那么載體攜帶的“核”將決定能否“精準(zhǔn)打擊”。

　　與艾滋病毒斗爭幾十載的邵一鳴明白，“核”必須加以“高仿”艾滋病毒和改造，才能激發(fā)有效免疫保護(hù)。

　　最大的挑戰(zhàn)是“高仿”。邵一鳴決定跳出HIV，到與之同科同屬的慢病毒中尋找線索。2001年邵一鳴幸運(yùn)地找到了研制出世界首個(gè)慢病毒疫苗——馬傳貧(EIAV)的中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所的沈榮顯院士，獲得了馬傳貧(EIAV)減毒活疫苗。

　　邵一鳴及沈院士團(tuán)隊(duì)合作研究十余年，測定了幾百代細(xì)胞培養(yǎng)的EIAV減毒過程，標(biāo)定出使高致病野毒株轉(zhuǎn)換為安全有效疫苗株的關(guān)鍵基因突變。他們進(jìn)而借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)，制作出改造HIV免疫原的“高仿”圖，包括確定刪除哪些糖基化位點(diǎn)，改造哪一段蛋白的構(gòu)象結(jié)構(gòu)……實(shí)現(xiàn)對HIV天然免疫原 “精修”。

　　“激發(fā)免疫動(dòng)物產(chǎn)生的抗體，不僅能夠有效中和與疫苗免疫原同類的HIV毒株，還能夠中和與之不同的HIV毒株，產(chǎn)生廣譜的免疫保護(hù)效果。”邵一鳴說。

有望明年啟動(dòng)三期臨床，3年獲得疫苗保護(hù)效果

　　“中疾控與國藥中生集團(tuán)合作研制的復(fù)制型病毒載體HIV疫苗生產(chǎn)成本會(huì)非常低，1劑不到一元錢。”邵一鳴說，目前艾滋病高發(fā)地區(qū)為發(fā)展中國家，疫苗研究在最初就必須為應(yīng)用考慮，避免“貴族化”。

　　截至目前，疫苗已經(jīng)在北京協(xié)和醫(yī)院完成一期臨床試驗(yàn)、在北京佑安醫(yī)院完成了第一個(gè)二期臨床試驗(yàn)。目前，正在北京佑安醫(yī)院和浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院開展第2個(gè)二期臨床試驗(yàn)。共計(jì)有400人參加了上述各期臨床試驗(yàn)，高劑量組志愿者均可產(chǎn)生抗HIV的抗體反應(yīng)，2/3的志愿者還有細(xì)胞免疫反應(yīng)，沒有發(fā)現(xiàn)一例嚴(yán)重不良事件，疫苗的安全性良好。

　　“我們提前啟動(dòng)了研究樣本檢測和初步的數(shù)據(jù)分析，明年只需按計(jì)劃加入最后隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果，即可揭盲完成最終數(shù)據(jù)分析。我們在提交研究報(bào)告的同時(shí)，同時(shí)提交了三期臨床的申請。” 邵一鳴說，三期臨床試驗(yàn)將回答疫苗保護(hù)率的問題，獲批后啟動(dòng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)3年內(nèi)結(jié)束，以獲得我國自主研制艾滋病疫苗免疫保護(hù)數(shù)據(jù)。

　　同時(shí)，由于中疾控復(fù)制型痘病毒載體疫苗與美國國立衛(wèi)生研究院的復(fù)制型痘病毒載體疫苗有技術(shù)互補(bǔ)性，中美兩國簽署協(xié)議開展兩國HIV疫苗的聯(lián)合臨床試驗(yàn)。目前，兩國團(tuán)隊(duì)正在準(zhǔn)備向國家藥監(jiān)局提出臨床試驗(yàn)的申請。

擴(kuò)展鏈接

艾滋病疫苗研發(fā)的“一波三折”

　　新冠疫苗不到一年就有三期的好數(shù)據(jù)，艾滋病疫苗為什么總是半路“折戟”？

　　“人類免疫系統(tǒng)的進(jìn)化跑贏了一些病毒，又輸給了另一些病毒，主要是那些新出現(xiàn)的病毒，如艾滋病病毒(HIV)。”邵一鳴更愿意把這兩個(gè)陣營形容為“病毒的雙城記”，前者的疫苗只需按照傳統(tǒng)疫苗研制路線，使用天然抗原預(yù)先提醒免疫系統(tǒng)(接種疫苗)，人體就能有效抵抗，而HIV屬于后者，則無法用“短平快”方式，獲得有效的抵抗力。

　　國際上在過去30多年，每10年為一代，開展了“一波三折”的艾滋疫苗研究工作。

　　“這是一個(gè)認(rèn)識由淺入深的過程。最開始，Vaxgen公司套用乙肝疫苗的技術(shù)路線研制針對HIV外膜蛋白的疫苗，以激發(fā)抗體免疫為主，到三期臨床試驗(yàn)時(shí)失敗了。”邵一鳴說，第二代疫苗試圖針對細(xì)胞免疫，疫苗組比較安慰劑組還增加了HIV的感染風(fēng)險(xiǎn)；第三代疫苗“雞尾酒”免疫，誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗體和細(xì)胞免疫。目前進(jìn)展最快的是痘病毒載體與蛋白疫苗的聯(lián)合免疫，其曾在泰國三期臨床試驗(yàn)顯示了31%的保護(hù)率，但在非洲重復(fù)開展的第二個(gè)三期臨床試驗(yàn)，卻因無效于今年二月宣布失敗。

　　難道艾滋病疫苗研發(fā)無解？

　　邵一鳴說，只有探索不同于傳統(tǒng)疫苗和常規(guī)技術(shù)的新技術(shù)新方法，才是攻克HIV這類B城病毒疫苗的他山之石。事實(shí)上，基于保守觀念和商業(yè)原因，國際上過早放棄了一條非常適宜的HIV疫苗技術(shù)路線——復(fù)制型活病毒載體技術(shù)。

　　科技日報(bào)記者 張佳星